Kunnen experimentele bloedtests kanker in een vroeg stadium opsporen?

08-11-2021 08:00

Categorie: Wetenschap

Kunnen experimentele bloedtests kanker in een vroeg stadium opsporen?

Foto: Marika Delaux, Redactie: Akira van der Meer

 

De nieuwe tests zouden meerdere soorten kanker kunnen identificeren bij patiënten die nog geen symptomen vertonen en zo veel levens redden. Maar volgens sommige experts is de werkzaamheid van de tests nog niet bewezen.

 

Tegen de tijd dat oncologisch chirurge Phyllis Napoles een operatie verricht bij iemand met alvleesklierkanker, is de ziekte doorgaans al in een ver stadium en de prognose somber. Maar in oktober 2020 kwam Napoles de operatiekamer van Sutter Health in Sacramento, Californië, binnen om een ander soort patiënt te opereren.

 

Als deelnemer aan een klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van nieuwe bloedtests voor het opsporen van kanker, was Jim Ford gediagnosticeerd met alvleesklierkanker in het tweede stadium. Ford was verrast door de diagnose, want anders dan mensen die erachter komen dat ze de ziekte hebben, had de 76-jarige gepensioneerde autoverkoper geen symptomen en was een week eerder nog aan het golfen geweest.

 

Alvleesklierkanker wordt zelden in een vroeg stadium ontdekt. Wanneer iemand eenmaal de symptomen ervan vertoont, is het volgens Napoles meestal te laat: de overlevingskans bedraagt vaak niet meer dan drie procent en de ziekte is doorgaans onbehandelbaar. Maar bij Ford kon ze de tumor, ter grootte van een duim, in zijn geheel verwijderen. Een jaar na de operatie, en na behandelingen met straling en chemotherapie, is Ford volledig genezen verklaard. En daarmee laat hij zien welke potentie er schuilt in een nieuwe generatie bloedtests, die in de toekomst mogelijk het legioen van overlevenden van talloze vormen van kanker zullen doen aanzwellen.

 

“Het is iets waarvan ik nooit had gedacht dat het nog tijdens mijn carrière zou gebeuren. En dat zeg ik terwijl ik nog relatief jong ben,” zegt Napoles, die in 2006 haar artsendiploma haalde en in 2013 afstudeerde op de specialisatie alvleesklierkanker. “Dit is spectaculair. Het zal alle statistieken met betrekking tot het ontdekken en overleven van alvleesklierkanker veranderen.”

 

Gebruikmakend van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van genetische sequentiëring en kunstmatige intelligentie, werken meer dan tien verschillende bedrijven momenteel aan de ontwikkeling van bloedtests die ook wel ‘vloeibare biopsieën’ worden genoemd en minuscule signalen van kanker in het bloed kunnen detecteren. Als deze firma’s in hun onderzoek slagen, zal de vraag naar dit soort tests enorm zijn. Volgens een schatting van de denktank Information Technology and Innovation Foundation is de potentiële markt voor deze vorm van kankerdetectie meer dan zes miljard dollar waard en zal hij tegen het jaar 2025 driemaal zo omvangrijk zijn.

 

De enige bloedtest voor het opsporen van kanker die momenteel beschikbaar is, afgezien van de nieuwe tests in ontwikkeling, is de Galleri-test waarmee de alvleesklierkanker bij Ford werd opgespoord. Volgens de maker van Galleri kunnen aan de hand van een bloedmonster vijftig verschillende soorten kanker worden opgespoord. De test is ontwikkeld door Grail, een medisch bedrijf in Californië, en in de VS inmiddels op recept beschikbaar voor mensen met een verhoogd risico op kanker. De test zal ook deel uitmaken van een omvangrijk klinisch onderzoek in Engeland, waarvoor momenteel deelnemers worden geworven.

 

Het doel van nieuwe bloedtests is om kanker vroeger te kunnen opsporen en zo levens te redden. Daarbij gaat het vooral om soorten kanker die momenteel niet goed door andere screenings kunnen worden ontdekt. In de VS bestaan er momenteel screeningsmethoden (bloedtests of andere soorten tests, zoals mammografieën voor mensen met een verhoogd risico op vijf soorten kanker: borstkanker, darmkanker, prostaatkanker, baarmoederhalskanker en longkanker.) Maar van de circa 600.000 kankerdoden die elk jaar in de VS vallen, worden meer dan twee derde veroorzaakt door andere soorten kanker, waarvoor geen goede tests beschikbaar zijn. Deze vormen van kanker worden doorgaans pas ontdekt als ze al zijn uitgezaaid.

 

Nu al gebruiken artsen vloeibare biopsieën om het bloed van hun kankerpatiënten te bestuderen en zo te kunnen bepalen hoe hij of zij het best behandeld kan worden en om te controleren of de kanker na behandeling is teruggekeerd. Maar met de nieuwe generatie bloedtests wordt geprobeerd om kanker bij mensen op te sporen die helemaal nog geen symptomen vertonen.

 

De nieuwe tests hebben ook tot kritiek geleid. Zo zouden ze soms kanker detecteren bij gezonde mensen, wat tot riskante en onnodige vervolgtesten zou leiden. Daarnaast zouden ze kanker in een dusdanig vroeg stadium opsporen dat de kans op verdere ontwikkeling van een tumor extreem klein is. Ook zouden ze kankersoorten opsporen die helemaal niet behandeld kunnen worden. En wat zal er gebeuren als mensen deze tests zonder medisch toezicht gaan gebruiken of als positieve uitslagen van zo’n test alleen bevestigd kunnen worden door ingrijpende vervolgoperaties?

 

Het zal dus van cruciaal belang zijn om ervoor te zorgen dat de tests zeer nauwkeurig en bruikbaar zijn, zegt Shivan Shivakumar, medisch oncoloog aan de University of Oxford. “Het is heel goed om al deze ophef te zien. Het is belangrijk om opgetogen te reageren op dit soort ontwikkelingen,” zegt hij. “Maar je zult echt moeten weten of het product ook werkt. Ik stel mijn oordeel daarover nog even uit.”

 

Signalen in het bloed

Oorspronkelijk werden vloeibare biopsieën ontwikkeld voor het testen van bloedmonsters van mensen bij wie al kanker was vastgesteld, om op die wijze de biologie van de ziekte beter te doorgronden. Naarmate een tumor in het lichaam groeit, sterven sommige kankercellen af en stoten daarbij hun DNA uit. Aan de hand van vloeibare biopsieën kan het in het bloed aanwezige tumor-DNA op verschillende manieren worden geïdentificeerd.

 

Volgens Geoff Oxnard, thoraxoncoloog en hoofd klinische ontwikkeling van Foundation Medicine, een biotechnologisch bedrijf dat zich richt op genetische analyses, worden vloeibare biopsieën ook gebruikt om te onderzoeken of een kankersoort mutaties vertoont waar bepaalde medicijnen goed op aanslaan.

 

Na een behandeling kunnen vloeibare biopsieën ook worden ingezet om specifieke mutaties binnen een tumor op te sporen en op die wijze vast te stellen hoe de kanker op de behandeling reageert. Zo kunnen ze vormen van resistentie identificeren, waardoor vervolgbehandelingen verbeterd kunnen worden, en ook aangeven of de kanker weer is teruggekeerd.

 

De eerste tests waarmee specifieke kankermutaties in het bloed konden worden opgespoord, werden voor het eerst vijf jaar geleden goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en zijn sindsdien commercieel verkrijgbaar. In 2020 keurde de FDA twee vloeibare biopsieën goed, waaronder een van Oxnards bedrijf, waarmee voor het eerst meerdere mutaties konden worden opgespoord. Bij de tests wordt gebruik gemaakt van de nieuwste genetische sequentiëring (een snelle methode waarbij talloze onderdelen van een genoom gelijktijdig worden gesequentieerd) om mutaties te detecteren die de groei van een tumor aanzwengelen. De test van Foundation Medicine werd toegelaten als begeleidende diagnose bij de behandeling van verschillende soorten long-, borst-, baarmoederhals- en prostaatkanker. Vergeleken met traditionele biopsieën, waarbij een stukje weefsel voor nader onderzoek wordt verwijderd, zijn deze nieuwe tests volgens Oxnard minder ingrijpend en leveren ze vaak veel sneller resultaat op.

 

De ontwikkeling van technologieën die signalen van kanker in het bloed van gediagnosticeerde kankerpatiënten kunnen opsporen, effende de weg voor een veelbelovender optie: de mogelijkheid om de eerste tekenen van kanker in een vroeg stadium op te sporen bij mensen die nog niet gediagnosticeerd zijn. Door nieuwe technologieën voor vloeibare biopsieën toe te passen op bestaande bloedtests voor specifieke kankersoorten, zou een aloud probleem aangepakt kunnen worden: het feit dat kanker in veel gevallen pas wordt ontdekt als de ziekte al vergevorderd is en symptomen veroorzaakt, en de vooruitzichten op genezing inmiddels klein zijn.

 

Zo is de levensverwachting van mensen met alvleesklierkanker in een vergevorderd stadium niet meer dan drie maanden tot een jaar, aldus Shivakumar. Als de ziekte in een vroeg stadium zou worden ontdekt (wat in minder dan één op de vijf gevallen gebeurt), zou de levensverwachting kunnen toenemen tot drie à vier jaar. Ook mensen met longkanker zouden beter behandeld kunnen worden als de ziekte in een vroeger stadium ontdekt zou worden, wat zelden het geval is. Volgens Shivakumar zouden bloedtests voor de detectie van kanker in een vroeg stadium “een ongelooflijke revolutie zijn.”

 

Naald in een hooiberg

De ontwikkeling van dit soort tests werd jarenlang belemmerd door een groot obstakel: de hoeveelheid kanker-DNA die in het bloed in omloop is, is ongelooflijk klein. “Je zoekt in een brei van DNA die in het bloed rondzweeft en waarvan het meeste het gewone DNA van de patiënt is, dus in een hooiberg van DNA,” zegt Oxnard. “En daarin speur je naar de naald van kanker-DNA.”

 

Toen wetenschappers eenmaal hadden uitgevonden hoe ze DNA op een snelle en betaalbare manier konden identificeren, vermeerderen en sequentiëren (vooruitgang die mede is geboekt dankzij ontwikkelingen op het terrein van de nieuwste sequentiëringstechnieken), konden ze bepalen hoe ze op zoek naar kanker-DNA zouden gaan. Daarvoor konden ze meerdere strategieën gebruiken.

 

Een van de benaderingen is om te zoeken naar bekende kankermutaties in het DNA van een tumor in het bloed, dat uit een bloedmonster is geïsoleerd. Deze strategie is ook toegepast bij de bloedtest CancerSeek, die is ontwikkeld door onderzoekers van de Johns Hopkins University. Met de test kunnen niet alleen genen van meerdere kankersoorten worden opgespoord, maar ook eiwitten die als reactie op een tumor in verhoogde mate aanwezig zijn. Uit een onderzoek naar de werkzaamheid van een vroege versie van CancerSeek, onder 10.000 vrouwen in de leeftijd van 65 tot 75 bij wie nog nooit kanker was gediagnosticeerd, bleek dat de bloedtest erin slaagt om 26 verschillende kankersoorten te detecteren. Het onderzoek werd in 2020 gepubliceerd, maar de test is buiten het lopende klinische onderzoek nog niet beschikbaar. CancerSeek leidde niet tot een overdreven aantal vervolgtesten, waarmee een belangrijke zorg met betrekking tot dit soort tests werd weggenomen. Volgens de onderzoekers werd bij slechts 0,22 procent van de deelnemers ten onrechte kanker gedetecteerd, wat leidde tot onnodig en ingrijpend vervolgonderzoek.

 

Voor de Galleri-test van Grail kozen de onderzoekers voor een andere benadering. Volgens Joshua Ofman, medisch directeur en hoofd externe zaken van Grail, zochten ze niet naar mutaties maar naar bestanddelen die ‘methylgroepen’ worden genoemd en zich aan stukjes kanker-DNA hechten, waardoor ze bepaalde genen in- en uitschakelen. Bij ieder individu vertoont deze DNA-methylering een specifiek patroon, maar als iemand kanker heeft, worden afzonderlijke genen op voorspelbare wijze meer of minder sterk gemethyleerd.

 

Mutaties kunnen zich voordoen als onderdeel van het normale verouderingsproces, ook zonder kanker. Maar volgens Ofman zijn methylmarkeringen van genen veel gebruikelijker dan mutaties. In een DNA-gebied waar slechts twee of drie mutaties zijn te vinden, kunnen er tienduizenden methylmarkeringen aanwezig zijn. Bij veel verschillende vormen van kanker schakelen deze methylgroepen genen in die de tumorgroei aanzwengelen, en onderdrukken ze andere genen die de groei van de tumor juist tegengaan. Daardoor zijn ze met behulp van machinaal lerende algoritmen goed te herkennen.

 

Uit het onderzoek van Grail blijkt dat het scannen op methylgroepen talloze voordelen heeft, waaronder de mogelijkheid om kankercellen doelgericht op te sporen. Bepaalde methyleringspatronen wijzen op specifieke kankercellen, zodat onderzoekers met behulp van algoritmen een ‘vingerafdruk’ van deze cellen kunnen maken en precies kunnen zien waar de kanker zich in het lichaam bevindt. Tijdens een studie naar de betrouwbaarheid van deze methode die werd uitgevoerd onder 15.000 mensen, werd bij slechts een half procent van de proefpersonen een foutpositief resultaat gevonden.

 

Na het analyseren van de gegevens van een lopend onderzoek dat onder ruim 6600 mensen van boven de vijftig wordt uitgevoerd, liet Grail in juni weten dat bij de Galleri-test dertien verschillende kankersoorten in 29 varianten waren gevonden, waaronder vormen van leukemie en borst-, darm-, lever- en longkanker. Volgens een interim-studie naar de gegevens, genaamd Pathfinder, was veertig procent van de gevonden tumoren nog niet uitgezaaid en bevonden ze zich in het eerste of tweede stadium. Dit was ook het klinische onderzoek waarbij de alvleesklierkanker bij Ford werd ontdekt.

 

Als de test een positief resultaat aangaf, werd er in 44 procent van de gevallen ook daadwerkelijk een tumor gevonden, aldus Ofman. (Zelfs als in dit soort onderzoeken maar weinig foutpositieve resultaten worden gevonden, worden bij screenings als die van Galleri toch veel mensen onterecht als potentiële kankerpatiënten aangewezen, omdat het percentage reële gevallen onder mensen zonder symptomen extreem laag is.)

 

Tijdens een analyse waarvan de gegevens afgelopen maart werden gepubliceerd, schatten onderzoekers van Grail dat een bloedtest die meerdere kankersoorten tegelijkertijd kan opsporen, zou leiden tot een jaarlijkse verlaging van het aantal kankerdoden van 104 per 100.000 mensen, oftewel met 26 procent.

 

De test is in de VS nu op recept verkrijgbaar, tenminste als je er 949 dollar voor over hebt. In Engeland zal de National Health Service in samenwerking met Grail de prestaties van de bloedtest testen gedurende een pilotstudie onder in totaal 140.000 proefpersonen.

 

In augustus werd Grail overgenomen door de biotechfirma Illumina. Francis deSouza, directeur van Illumina, zegt dat het bedrijf van plan is het voorgenomen klinische onderzoek zo snel mogelijk wereldwijd uit te voeren om de nieuwe bloedtest alom beschikbaar te maken, vooral in landen waar dit soort tests niet alom verkrijgbaar zijn. (DeSouza is tevens lid van de raad van bestuur van The Walt Disney Company, die een meerderheidsbelang in National Geographic Partners heeft.) DeSouza is geroerd door het verhaal van Napoles. “Dat is waar mijn passie op drijft,” zegt hij. “Dat je kunt zeggen: kijk, die kanker was ooit een doodvonnis, maar nu hoeft dat niet meer zo te zijn.”

 

Voorzichtigheid

Galleri en CancerSeek zijn de meest in het oog springende nieuwe bloedtests in ontwikkeling die zijn gericht op het gelijktijdig detecteren van meerdere kankersoorten, zegt Shivakumar. Andere bedrijven werken aan bloedtests voor één specifieke kankersoort. Maar terwijl de bedrijfstak sterk groeit, waarschuwen sommige onderzoekers voor al te hoge verwachtingen.

 

Studies naar de werkzaamheid van bloedtests voor het opsporen van kanker in een vroeg stadium zijn zeer lastig uit te voeren, zegt Shivakumar. Het kan erg lang duren voordat zulke onderzoeken zijn afgesloten en de resultaten ervan zijn vaak ontmoedigend. Zo bleek uit een Britse studie die eerder dit jaar werd gepubliceerd dat het screenen op baarmoederhalskanker niet heeft geleid tot een verlaging van het aantal vrouwen dat aan de ziekte overleed. Het resultaat van dat onderzoek kon pas na tien jaar worden gepubliceerd.

 

Uit diverse studies blijkt dat alle mogelijke soorten bloedtests foutpositieve resultaten kunnen opleveren, met alle psychologische en fysieke consequenties van dien. Zelfs als een test kanker in een vroeg stadium weet op te sporen, betekent dat volgens Shivakumar nog niet dat hierdoor de overlevingskansen van de patiënt worden verhoogd. Sommige kankers, zoals baarmoederhalskanker, zijn agressief en moeilijk te behandelen. “Als je iemand op kanker screent, moet je er ook voor zorgen dat je zeer goede ingrepen achter de hand hebt,” zegt hij.

 

Een aantal screeningprogramma’s heeft voor de betrokken patiënten niet tot de gewenste resultaten geleid, ook al werden verschillende problemen opgespoord, zegt Margaret McCartney, huisarts in Glasgow en senior associate van het Centre for Evidence-Based Medicine van de University of Oxford. Een berucht voorbeeld is de grootschalige screening op schildklierkanker in delen van Europa en Azië. Het programma werd mede opgezet om de gevolgen van de kernrampen in Tsjernobyl en Fukushima in kaart te brengen. Ook in Zuid-Korea werd een nationale screening op schildklierkanker uitgerold. Deze programma’s hebben tot een sterke verhoging van het aantal diagnoses van schildklierkanker geleid, met de daarmee gepaard gaande operaties en angsten. Maar uiteindelijk hebben ze geen van alle voor een verlaging van het aantal doden door schildklierkanker gezorgd. “Het probleem met dit soort screeningprogramma’s is dat het niet zo moeilijk is om problemen te vinden,” zegt McCartney. “De grote vraag is of dat wat uitmaakt voor de kwaliteit van leven en het aantal levensjaren voor de betrokkenen.”

 

Volgens McCartney is het niet moeilijk om meegesleept te worden door coole innovaties en daarbij geen oog te hebben voor de uiteindelijke werkzaamheid van een product. Voorbeelden van mensen als Ford, bij wie kanker in een vroeg stadium werd ontdekt, kunnen zeer hoopgevend zijn, ook al blijkt uit epidemiologische gegevens dat de voordelen voor de bevolking als geheel niet aanwezig zijn.

 

Bij screeningprogramma’s gaat het vooral om het vinden van informatie die ertoe doet, zegt Oxnard. Op dat gebied kan alleen vooruitgang worden geboekt als die informatie glashelder is. “Het is heel veelbelovend als je een kankersignaal zou kunnen vinden, maar kan het ook gedaan worden op een manier die geen foutpositieve resultaten oplevert?” zo vraag hij zich af. “Wat is er voor nodig om dit soort nieuwe toepassingen betrouwbaar te maken voor het grote publiek? Dat is wat wij allemaal proberen uit te zoeken.”

 

Ford ziet het probleem wat minder gecompliceerd. Hij werkt inmiddels weer twintig uur per week op een golfbaan en speelt zelf ook geregeld. Dat hij destijds instemde om aan een onderzoek mee te doen, was ongebruikelijk voor hem. Normaliter heeft hij daar geen zin in. Nu vertelt hij iedereen die hij tegenkomt over zijn ervaring. En onlangs nog heeft hij zijn schoonzus ertoe overgehaald om ook aan een onderzoek mee te doen.

 

“Stel dat ik ‘nee’ had gezegd, zoals ik meestal deed?” zegt hij. “Dan had ik nu inmiddels in het vierde stadium gezeten, en dat is bijna niet meer te genezen.”